"Главна ствар за живот је смрт": интервју са епигенетичарем Сергејем Кисељовом

Сергеј Киселев - доктор биолошких наука, професор и руководилац Лабораторије за епигенетику Института за општу генетику по имену Н. И. Вавилов Руска академија наука. У својим јавним предавањима говори о генима, матичним ћелијама, механизмима епигенетског наслеђа и биомедицини будућности.

Лифехацкер је разговарао са Сергејем и открио како окружење утиче на нас и наш геном. Такође смо сазнали које нам биолошко доба природа додељује, шта то значи за човечанство и да ли можемо да предвиђамо своју будућност уз помоћ епигенетике.

О епигенетици и њеном утицају на нас

- Шта је генетика?

Првобитно генетика је била узгој грашка од Грегора Мендела у 19. веку. Проучавао је семенке и покушао да разуме како наслеђе утиче, на пример, на њихову боју или наборање.

Даље, научници су почели не само да посматрају овај грашак споља, већ су се и попели унутра. И показало се да је наслеђивање и испољавање ове или оне особине повезано са језгром ћелије, посебно са хромозомима. Затим смо погледали још дубље, унутар хромозома, и видели да он садржи дугачак молекул дезоксирибонуклеинске киселине - ДНК.

Тада смо претпоставили (и касније доказали) да је ДНК молекул тај који носи генетске информације. А онда су схватили да су гени кодирани у овом молекулу ДНК у облику одређеног текста, који су информационе наследне јединице. Научили смо од чега су направљени и како могу кодирати различите протеине.

Тада се родила ова наука. Односно, генетика је наслеђивање одређених особина у низу генерација.

— Шта је епигенетика? И како смо дошли до закључка да нам генетика није довољна за разумевање структуре природе?

Попели смо се у ћелију и схватили да су гени повезани са молекулом ДНК, који, као део хромозома, улази у ћелије које се деле и наслеђује. Али на крају крајева, особа се такође појављује из само једне ћелије, у којој има 46 хромозома.

Жигота почиње да се дели, а након девет месеци одједном се појављује цела особа, у којој су присутни исти хромозоми. Штавише, налазе се у свакој ћелији, којих има око 10 у телу одрасле особе.¹⁴. И ови хромозоми имају исте гене који су били у оригиналној ћелији.

Односно, првобитна ћелија - зигота - имала је одређени изглед, успела се поделити у две ћелије, затим је то учинила још пар пута, а затим се њен изглед променио. Одрасла особа је вишећелијски организам који се састоји од великог броја ћелија. Потоњи су организовани у заједнице које називамо материјалима. А они, заузврат, формирају органе, од којих сваки има низ појединачних функција.

Ћелије у овим заједницама су такође различите и обављају различите задатке. На пример, крвне ћелије се фундаментално разликују од ћелија косе, коже или јетре. И они се стално деле - на пример, због утицаја агресивног окружења или зато што тело једноставно има потребу за обнављањем ткива. На пример, током целог живота изгубимо 300 кг епидермиса - кожа нам се једноставно ољушти.

А током поправке, ћелије црева настављају да буду ћелије црева. А ћелије коже су ћелије коже.

Ћелије које формирају фоликул длаке и изазивају раст косе не постају изненада крварећа рана на глави. Ћелија не може полудети и рећи: "Сада сам крв."

Али генетске информације у њима су и даље исте као у оригиналној ћелији - зиготи. То јест, сви су генетски идентични, али изгледају другачије и обављају различите функције. И та њихова разноликост је такође наслеђена у одраслом организму.

Ова врста наслеђа, супрагенетичко, које је изнад генетике или изван ње, почело је да се назива епигенетиком. Префикс "епи" значи "напољу, изнад, више".

- Како изгледају епигенетски механизми?

Постоје различите врсте епигенетских механизама - говорићу о два главна. Али постоје и други, не мање важни.

Први је стандард наслеђивања паковања хромозома током деобе ћелија.

Омогућава читљивост одређених фрагмената генетског текста који се састоји од нуклеотидних секвенци кодираних са четири слова. И у свакој ћелији постоји двометарски ланац ДНК, који се састоји од ових слова. Али проблем је што се са њима тешко може руковати.

Узмите обичан танки конац од два метра, згужван у неку врсту структуре. Мало је вероватно да ћемо открити где се који фрагмент налази. То можете решити овако: намотајте конац на калемове и положите их један на други у шупљине. Тако ће овај дуги конац постати компактан и сасвим ћемо јасно знати који је његов фрагмент на којој калему.

Ово је принцип паковања генетског текста у хромозоме.

А ако треба да добијемо приступ жељеном генетском тексту, можемо само мало да одмотамо завојницу. Сама нит се не мења. Али он је намотан и распоређен на такав начин да даје специјализованој ћелији приступ одређеним генетским информацијама које се конвенционално налазе на површини завојнице.

Ако ћелија врши функцију крви, тада ће полагање нити и завојница бити исто. И, на пример, за ћелије јетре, које обављају потпуно другачију функцију, стил ће се променити. И све ће то бити наслеђено у бројним ћелијским деобама.

Још један добро проучен епигенетски механизам о коме се највише говори је метилација ДНК. Као што сам рекао, ДНК је дугачак полимерни низ, дуг око два метра, у коме се четири нуклеотида понављају у различитим комбинацијама. Њихов другачији низ одређује ген који може кодирати неку врсту протеина.

То је смислени фрагмент генетског текста. А из рада бројних гена формира се функција ћелије. На пример, можете узети вунену нит - из ње вири много длака. На тим местима се налазе метилне групе. Избачена метилна група не дозвољава везивање синтезних ензима, што такође чини ову ДНК регију мање читљивом.

Узмимо израз „не можете имати милости да извршите“. Имамо три речи - и у зависности од распореда зареза између њих, значење ће се променити. Исто је и са генетским текстом, само уместо речи - гени. А један од начина да схватите њихово значење је да их навијете на одређени начин на завојницу или поставите метилне групе на права места. На пример, ако је „извршити“ унутар петљи, а „опрости“ споља, ћелија ће моћи да користи само значење „имај милости“.

А ако је нит другачије намотана и реч "изврши" је на врху, онда ће доћи до извршења. Ћелија ће прочитати ове податке и уништити се.

Ћелија има такве програме самоуништења и они су изузетно важни за живот.

Постоји и низ епигенетских механизама, али њихово опште значење је постављање интерпункцијских знакова за правилно читање генетског текста. То јест, ДНК секвенца, сам генетски текст, остаје исти. Али додатне хемијске модификације ће се појавити у ДНК, које стварају знак синтаксе без промене нуклеотида. Потоњи ће једноставно имати мало другачију метилну групу, која ће, као резултат настале геометрије, стршати са стране нити.

Као резултат тога, настаје интерпункцијски знак: "Не можете бити погубљени (муцамо, јер овде постоји метилна група) да бисте имали милости." Тако се појавило друго значење истог генетског текста.

Закључак је следећи. Епигенетско наслеђивање је врста наслеђа која није повезана са секвенцом генетског текста.

- Грубо говорећи, да ли је епигенетика надградња над генетиком?

Ово заправо није надградња. Генетика је чврст темељ, јер је ДНК организма непромењена. Али ћелија не може постојати као камен. Живот се мора прилагодити свом окружењу. Стога је епигенетика интерфејс између крутог и недвосмисленог генетског кода (генома) и спољашњег окружења.

Омогућава да се непромењени наслеђени геном прилагоди спољном окружењу. Штавише, ово последње није само оно што окружује наше тело, већ и свака суседна ћелија за другу ћелију у нама.

- Постоји ли пример епигенетског утицаја у природи? Како то изгледа у пракси?

Постоји линија мишева - агоути. Одликује их бледо црвенкасто-ружичаста боја длаке. И такође су ове животиње веома несрећне: од рођења почињу да се разболе од дијабетеса, имају повећан ризик од гојазности, рано развијају рак и не живе дуго. То је због чињенице да је одређени генетски елемент инкорпориран у регион гена агоути и створио такав фенотип.

А почетком 2000 -их, амерички научник Ранди Гиртл поставио је занимљив експеримент на овој линији мишева. Почео је да их храни биљном храном богатом метил групама, односно фолном киселином и витаминима Б.

Као резултат тога, потомци мишева одгајани на дијети са високим садржајем одређених витамина су побелели. И њихова тежина се вратила у нормалу, престали су да пате од дијабетеса и рано су умрли од рака.

И какав је био њихов опоравак? Чињеница да је дошло до хиперметилације гена агоути, што је довело до појаве негативног фенотипа код њихових родитеља. Испоставило се да се то може поправити променом спољног окружења.

А ако будуће потомство буде подржано на истој исхрани, оно ће остати исто бело, срећно и здраво.

Као што је рекао Ранди Гиртле, ово је пример да наши гени нису судбина и да их некако можемо контролисати. Али колико је још увек велико питање. Посебно када је у питању особа.

- Постоје ли примери таквог епигенетског утицаја животне средине на људе?

Један од најпознатијих примера је глад у Холандији 1944-1945. Ово су били последњи дани фашистичке окупације. Затим је Немачка месец дана прекинула све путеве испоруке хране, а десетине хиљада Холанђана умрло је од глади. Али живот је текао даље - неки људи су још увек били зачети у том периоду.

И сви су патили од гојазности, имали склоност ка гојазности, дијабетесу и смањеном животном веку. Имали су врло сличне епигенетске модификације. Односно, на рад њихових гена утицали су спољни услови, наиме то краткотрајно изгладњивање родитеља.

- Који други спољни фактори могу утицати на наш епигеном на такав начин?

Да, све утиче: поједен комад хлеба или кришка поморанџе, димљена цигарета и вино. Друга је ствар како то функционише.

Са мишевима је једноставно. Посебно када су познате њихове мутације. Људе је много теже проучавати, а подаци истраживања мање поуздани. Али још увек постоје неке студије о корелацији.

На пример, постојала је студија која је испитивала метилацију ДНК код 40 унука жртава холокауста. Научници су у свом генетском коду идентификовали различита подручја која су у корелацији са генима одговорним за стресна стања.

Али опет, ово је корелација на врло малом узорку, а не контролисани експеримент, где смо нешто урадили и добили одређене резултате. Међутим, то опет показује: све што нам се дешава утиче на нас.

А ако се бринете о себи, посебно у младости, можете минимизирати негативне ефекте спољашњег окружења.

Кад тело почне да бледи, постаје горе. Иако постоји једна публикација у којој се каже да бисмо, можда, у овом случају могли нешто учинити по том питању.

- Да ли ће промена начина живота особе утицати на њега и његове потомке?

Да, и за то постоји много доказа. Ово смо сви ми. Чињеница да нас има седам милијарди доказ је. На пример, очекивани животни век и његов број су се повећали за 50% у последњих 40 година због чињенице да је храна уопште постала приступачнија. То су епигенетски фактори.

- Раније сте поменули негативне последице холокауста и глади у Холандији. А шта позитивно утиче на епигеном? Стандардни савет је да уравнотежите исхрану, престанете да пијете алкохол и тако даље? Или постоји нешто друго?

Не знам. Шта значи нутритивни дисбаланс? Ко је смислио уравнотежену исхрану? Оно што сада игра негативну улогу у епигенетици је вишак исхране. Преједемо се и удебљамо. У овом случају бацамо 50% хране у смеће. Ово је велики проблем. А равнотежа исхране је чисто трговачко обележје. Ово је комерцијална патка.

Продужење живота, терапија и будућност човечанства

- Можемо ли епигенетиком предвидети будућност човека?

Не можемо говорити о будућности, јер не познајемо ни садашњост. А предвиђање је исто као и погађање на води. Чак ни на талогу кафе.

Свако има своју епигенетику. Али ако говоримо, на пример, о очекиваном трајању живота, онда постоје општи обрасци. Наглашавам - данас. Зато што смо прво мислили да су наследне особине закопане у грашку, затим - у хромозомима, и на крају - у ДНК. Испоставило се да то ипак није у ДНК, већ у хромозомима. И сада чак почињемо да говоримо да су на нивоу вишећелијског организма, узимајући у обзир епигенетику, знаци већ закопани у грашак.

Знање се стално ажурира.

Данас постоји нешто попут епигенетског сата. То јест, израчунали смо просечну биолошку старост особе. Али они су то учинили за нас данас, по узору на савремене људе.

Ако узмемо јучерашњу особу - ону која је живела пре 100-200 година - за њега би се овај епигенетски сат могао показати потпуно другачијим. Али не знамо које, јер тих људи више нема. Дакле, ово није универзална ствар и уз помоћ ових сатова не можемо израчунати каква ће бити особа будућности.

Такве предиктивне ствари су занимљиве, забавне и, наравно, неопходне, будући да данас дају алат у руке - полугу, попут Архимеда. Али још нема упоришта. А сада сецкамо лево и десно полугом, покушавајући да схватимо шта се из свега овога може научити.

- Колики је животни век особе према ДНК метилацији? И шта ово значи за нас?

За нас то само значи да је максимална биолошка старост коју нам је природа дала данас око 40 година. А стварно доба, које је продуктивно за природу, још је мање. Зашто је то? Јер најважнија ствар за живот је смрт. Ако организам не ослободи простор, територију и подручје хране за нову генетску варијанту, то ће прије или касније довести до дегенерације врсте.

А ми, друштво, упадамо у ове природне механизме.

А пошто смо сада добили такве податке, за неколико генерација моћи ћемо да спроведемо нову студију. И сигурно ћемо видети да ће наша биолошка старост порасти са 40 на 50 или чак 60 година. Зато што ми сами стварамо нове епигенетске услове - као што је Ранди Гиртл учинио са мишевима. Крзно нам се избељује.

Али ипак морате схватити да постоје чисто физиолошка ограничења. Наше ћелије су испуњене смећем. А током живота у геному се накупљају не само епигенетске, већ и генетске промене, које са годинама доводе до појаве болести.

Стога је крајње време да се уведе тако важан параметар као што је просечна дужина здравог живота. Јер нездраво може бити дуго. За неке то почиње прилично рано, али на дрогама ти људи могу доживјети и 80 година.

- Неки пушачи живе 100 година, а људи који воде здрав начин живота могу да умру са 30 година или да се озбиљно разболе. Да ли је ово само лутрија или се ради само о генетици или епигенетици?

Вероватно сте чули виц да пијанци увек имају среће. Могу пасти чак и са двадесетог спрата и не сломити се. Наравно, ово може бити. Али о овом случају сазнајемо само од оних пијанаца који су преживели. Већина се руши. Тако је и са пушењем.

Заиста, постоје људи који су склонији, на пример, дијабетесу због конзумирања шећера. Моја другарица је учитељица већ 90 година и једе шећер кашикама, а тестови крви су јој нормални. Али одлучио сам да се одрекнем слаткиша, јер ми је шећер у крви почео да расте.

Сваки појединац је другачији. Управо за то је потребна генетика - чврста основа која траје цео живот у облику ДНК. И епигенетика, која омогућава овој врло једноставној генетској основи да се прилагоди свом окружењу.

За неке је ова генетска основа таква да су у почетку програмирани да буду осјетљивији на нешто. Други су стабилнији. Могуће је да епигенетика има везе са овим.

- Може ли нам епигенетика помоћи у стварању лекова? На пример, од депресије или алкохолизма?

Не разумем како. Догодио се догађај који је захватио стотине хиљада људи. Узели су неколико десетина хиљада људи, анализирали и открили да након тога, са извесном математичком вероватноћом, имају нешто, нешто што немају.

То је само статистика. Данашње истраживање није црно -бело.

Да, проналазимо занимљиве ствари. На пример, имамо повишене метилне групе разбацане по целом геному. Па шта? На крају крајева, не говоримо о мишу, једином проблематичном гену за који знамо унапред.

Стога, данас не можемо говорити о стварању алата за циљани утицај на епигенетику. Зато што је још разноврснији од генетике. Међутим, да би се утицало на патолошке процесе, на пример, на туморске процесе, тренутно се истражује велики број терапијских лекова који утичу на епигенетику.

- Постоје ли епигенетска достигнућа која се већ користе у пракси?

Можемо узети вашу телесну ћелију, попут коже или крви, и од ње направити ћелију зиготе. И из тога извуците себе. А ту је и клонирање животиња - на крају крајева, ово је промена у епигенетици са непромењеном генетиком.

- Који савет можете дати читатељима Лифехацкера као епигенетичару?

Живите за своје задовољство. Волите да једете само поврће - једите само оно. Ако желите месо, поједите га. Главна ствар је да то смирује и даје вам наду да радите све како треба. Морате живети у хармонији са самим собом. А то значи да морате имати свој индивидуални епигенетски свет и добро га контролисати.